神经细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用及机制
摘要：自噬是细胞潜在毒性蛋白质和功能障碍细胞器的主要降解途径。研究表明，自噬功能缺陷与多种神经退行性疾病密切相关，在阿尔茨海默病中，自噬对于β-淀粉样蛋白、tau蛋白的生成和代谢都有密切的关系、对神经元存活与凋亡也有特殊作用。关于自噬机制研究的深入，将有助于发现AD治疗的新靶点。
关键词：阿尔茨海默病；自噬；自噬溶酶体途径；β-淀粉样蛋白
阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease，AD），是老年人中常见的慢性进行性发展的中枢神经系统退行性变性疾病 。其症状特征表现为缓慢进展的记忆及认知功能障碍。病理特征主要表现为细胞外沉积的老年斑（senile plaques，SP）和细胞内聚集的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。
自噬是一种由溶酶体介导的组织消除异常折叠具有潜在毒性的蛋白质和功能障碍的细胞器的细胞内途径，是细胞对于外界环境压力和营养缺乏的一种适应机制，对应激诱导和组成性蛋白周转以及正常细胞稳态的维持非常重要[1]。营养物质缺乏导致自噬途径明显激活，蛋白质的大量降解产生的游离氨基酸，可在应激时发生代谢提供机体需要的能量。近年来研究发现，自噬作用与神经退行性疾病发病机制密切相关。
1自噬的过程、其分子机制及信号途径
1.1自噬的过程 根据机制和功能的不同，自噬溶酶体途径可以分为3种类型：巨自噬途径（macroautophagy）、小自噬途径（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬途径（chaperon-mediated autophagy，CMA）。
大自噬途径特征为双层膜自噬体与溶酶体结合并降解其内容物的过程，形态学上，第一步是核化，细胞通过核化形成隔离的双层膜结构称为自噬前体（pre-autophagosomal structure，PAS）。然后自噬前体延长成半圆形或新月体形，将异常的细胞器和蛋白质包裹其中形成自噬体。最后通过微管网络的运输，自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，内含物和内膜被降解[2]。大自噬是的最普遍的自噬形式，与AD的发病机制密切相关， 本文所指自噬溶酶体途径仅指大自噬途径。
小自噬途径指通过空泡转运伴侣复合物将细胞质成分直接内折包裹进入溶酶体并经水解酶降解的过程，没有自噬体和自噬溶酶体的形成。
细胞内大约30%的带特定序列KFERQ的蛋白质通过CMA途径降解，热休克蛋白70（Hsp）及其辅助分子伴侣形成的复合物可特异性识别这一序列并由溶酶体相关膜蛋白2A运输蛋白质直进入溶酶体中折叠及降解。
1.2自噬的分子...
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