2型糖尿病与脂毒性脂凋亡的相关性研究进展
[关键词] 糖尿病;脂毒性;脂凋亡;研究
[中图分类号] R587.1[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)09-139-02
糖尿病是由于体内胰岛素绝对或相对分泌不足,以糖代谢异常为主要特征的临床综合征。由于其发病率逐年上升,并发症多,已成为继心血管病、肿瘤之后第三大危害人类健康的疾病。临床大量研究表明,2型DM 的主要发病机制是组织对胰岛素敏感性降低,即胰岛素抵抗(IR)。糖、脂代谢相互影响,与2型糖尿病(T2DM)关系密切,是代谢综合征(MS)的重要组分,脂类对脂肪及非脂肪组织有生理和病理两方面的作用,如营养调节、长链游离脂肪酸(LC-FFAs)的脂毒性脂凋亡损害等,非脂肪组织的脂平衡稳态对维持其生存和功能非常重要。
肥胖在人类及啮齿类动物所致并发症相似,考察肥胖与代谢紊乱的关系很重要[1-4]。β细胞是胰岛研究热潮,其功能下降和数量减少在T2DM居核心位置,Chang-Chen等[5]认为β细胞的衰竭与T2DM的发生具有密切联系。由于人胰岛珍贵难得,模拟在体情形较为困难,目前仍主要在动物实验阶段。LC-FFAs增多可通过系列网络环节致脂毒性脂凋亡[1-4,6]。TG过负荷也常被认为是危险因素。非脂肪组织脂类超负荷时LC-FFAs生成神经酰胺增多,而后者是最具危害的代谢中间产物之一[1-4]。本文主要综述胰岛脂毒性脂凋亡在T2DM的发病过程中的重要作用。
1脂毒性、脂凋亡的机制研究
脂肪变性指非脂肪细胞脂类超负荷,而尚未造成明显毒副影响,但继续发展可造成脂毒性脂凋亡,这可看作是后者的早期阶段,脂毒性指非脂肪细胞脂类超负荷,对细胞功能及生存发育造成毒副影响;脂凋亡指在前述基础上通过神经酰胺、NO等启动凋亡基因,引发脂肪源性凋亡级联反应[1-4,6]。Kusminski等[7]集中讨论了脂毒性脂凋亡是如何影响具有重要代谢功能的细胞类型并突出强调了脂毒性以及相继的脂凋亡是胰岛素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的主要介质。
Maedler等[8]指出,主链超过15个碳(长链)的脂肪酸有细胞毒性;不同饱和态的脂肪酸毒性强弱、作用途径方式不同[9,10]。β细胞选择凋亡/生存依赖某些因素,如遗传背景、代谢状态等,遗传因素决定着代谢敏感性。在遗传和环境因素作用下,脂负荷超过一定阈值后,LC-FFAs醇化抑制,更多进入非氧化代谢途径,脂酰辅酶A及第二信使神经酰胺、NO等生成增多,PPARs途径失衡,线粒体肿胀及呼吸链解偶联,细胞色素C移位至胞浆,活性氧增加,细胞呼吸增强,ATP减少,膜电位下降,胰岛素含量及葡萄糖刺激后胰岛素分泌减少,葡萄糖磷酸化...
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