无定形药物制剂物理稳定性表界面影响机制的研究进展
王亚男，徐 嘉, 刘子莹，施 秦
（江苏医药职业学院 药学院，江苏 盐城 224005）
口服给药作为临床上最常用的给药方式，具有生产成本低，给药方便及患者顺应性好等优点。近年，随着药物开发手段的进步，分子设计及高通量筛选技术逐步应用到药物的研发过程中，大量新的化合物被开发成为候选药物。但候选药物结构日趋复杂，最新研究显示约80 %的处于研发管线中的候选药物水溶性极差，难以被胃肠道吸收，严重影响其作为口服药物的生物利用度及疗效[1]。众多疗效显著的新药由于水中溶解度低的问题而被迫中止于临床前研究阶段，给其成药性带来严峻挑战。如何有效地递送难溶性药物使其达到理想的口服生物利用度，成为新药成药性研究亟需解决的关键问题之一。
药物的无定形化，是指将长程有序的药物晶体转变为其长程无序的无定形态，是提高难溶性药物溶解度和溶出速率常用的药剂学手段之一。基于该技术，目前已有多种无定形药物及药物-高分子组成的固体分散体被成功开发为市售制剂[2]。但由于无定形药物处于高能态，易于转变为其能量更低的晶态[3]，如德国施瓦茨公司于2006年上市的用于治疗早期原发性帕金森病的无定形药物罗替戈丁贴剂在储存和使用过程中出现雪花状的药物结晶，严重影响了药物的递送和治疗效果[4]。该产品于2007年底被欧洲医药管理局强制召回，直到2012年才重新修改处方后上市。尽管在过去的20年间，无定形药物制剂技术已经取得了很大发展，但如何有效维持无定形药物的物理稳定性依然面临着众多挑战。无定形药物在制备、贮存、使用过程中均存在向其晶态转变的风险，会造成溶出降低，甚至严重影响药物发挥治疗效果，依然是相关制剂开发需要面对的重要问题。
尽管围绕无定形药物结晶和物理稳定性研究已取得一定进展，但基于无定形药物整体性质如熵、分子松弛构建的物理稳定性机制解释和预测模型均存在一定缺陷，主要表现为机制解释和预测模型结果与实际情况不符。研究表明表界面性质会显著影响无定形药物制剂的物理稳定性，因此目前该领域的研究重点开始由整体性质研究逐渐转变为对整体性质结合表界面、晶体-无定形交界面等性质共同开展研究[5-6]。此外，高分子材料可对无定形药物物理稳定性和溶出产生显著影响，其对无定形药物的影响机制也是目前的研究热点之一（见图1）。本文总结了近年无定形药物物理稳定性、溶出及过饱和维持等方面的研究进展，重点关注界面和表面的影响机制，旨在为...
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