超高效液相色谱-三重四极杆质谱测定盐酸法舒地尔中2种烷基磺酸酯类基因毒杂质
冷佳蔚，石 峰，杭宝建，薛维丽，张乃斌，巩丽萍
（山东省食品药品检验研究院 国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室 山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心，山东 济南 250101）
盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，能改善脑组织微循环，促进神经再生[1]。该药由日本旭化成公司首先研发，1995年6月首次在日本上市。我国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液，商品名为'依立卢“[2-4]。
盐酸法舒地尔是以5-异喹啉磺酸为原料、N, N-二甲基甲酰胺为催化剂，与二氯亚砜反应，经过碱化与高哌嗪取代反应及减压浓缩，再通过精制制得[5-7]。在反应过程中生成的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐会有残存部分不能与高哌嗪充分反应，残留在反应混合物中，重结晶精制过程中残留的5-异喹啉磺酰
氯盐酸盐可能与重结晶溶剂中的甲醇或乙醇反应，生成5-异喹啉磺酸甲酯或5-异喹啉磺酸乙酯。这两个化合物均为基因毒性杂质，超过一定含量时会诱导DNA损失，发生基因突变，对人体产生极大的危害[8]，因此有必要控制此类杂质的含量。
目前报道的盐酸法舒地尔杂质的测定方法有液相色谱、液质联用法等[9-12]。基因毒性杂质一般为痕量残留，灵敏度高的质谱检测法更能满足检测要求。本研究采用超高效液相色谱-串联质谱建立了盐酸法舒地尔中5-异喹啉磺酸甲酯和5-异喹啉磺酸乙酯的检测方法，相比于高分辨质谱检测方法适用范围广，洗脱方式为等度洗脱，操作简单，方法简便、快速、准确、灵敏，可用于盐酸法舒地尔的质量控制。
1.1 仪器
AB SCIEX Triple Quad 6500+超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪（美国AB公司）；
XSE205电子天平（瑞士Metter Toledo公司）；
KQ-300GDV型恒温数控超声器（昆山市超声仪器有限公司）；
Vortex-6涡旋振荡器 （海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 试药
5-异喹啉磺酸甲酯对照品（广州佳途科技股份有限公司，批号：A2-12-12，纯度：98.9 %），5-异喹啉磺酸乙酯对照品（广州佳途科技股份有限公司，批号：C4X-13656-1808，纯度：99.5 %）。甲醇（色谱纯），甲酸（质谱级），水为超纯水。
样品：盐酸法舒地尔原料药共7批（批号：1706001，1706002，1706003，1807001，1807002，1807003，Y1807001）。
2.1 色谱与质谱条件
液相色谱条件：色谱...
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